A Brain-Machine-Interface for Recording and Decoding Spiking Activity of A Thousand Neurons in Mice
演講者吳玉威助理研究員中央研究院分子生物研究所
小編：陳琬鎰、謝祥文、陳盈瑄
大綱& 新知
系上本次邀請到來自中央研究院分子生物研究所的吳玉威助理研究員進行演講。演講主軸為介紹其研究成果在動物神經領域的突破，現已開發出一套能監測小鼠大腦皮層神經訊號的感測器。過去研究中所使用的電極，其直徑為200微米，雖然已經很細，但使用上還是相當地不便。吳研究員效仿紡織業拉線的技術，拉出最小直徑可達10~20微米的白金導線，並在其外圍覆蓋上絕緣物質，便可任意集束成實驗所需的電極數量。此外，吳研究員還研發出分離式的訊號接收裝置，將外露出的導線直接壓在晶片上，除可獲取大量的訊號外，還省下了耗時的電極焊接工作。在電極完成後，吳研究員先以視網膜進行測試，認為該電極可獲得良好的訊號反應，因此將其投入在小鼠實驗中。但應用在小鼠腦部時卻發現，電極無法順利插入腦部，而且會壓損腦膜。為求解惑，吳研究員利用壓力檢測器搭配螢光顯微鏡進行觀察。從老鼠尾部血管打入染劑，使染劑流入大腦血管中，接著利用螢光顯微鏡觀察電極插入後壓力的變化和流血反應(只要流血就會看到巨量螢光的產生)。結果發現，需要使用最細的電極(10~20微米)才不會造成流血，而且電極抽出也不會對腦造成損傷。
吳研究員設計的電極總共有3~400根導線，一根導線能夠記錄2~3個神經細胞的反應，所以總共能同時記錄700~1000個神經細胞的反應。電極設計完成後開始在老鼠的腦上進行訊號紀錄，透過訓練老鼠的取食行為，來記錄大腦神經訊號。實驗結果顯示，該電極能在老鼠進行不同行為時收集到不同的神經反應訊號，最厲害的是能夠即時看到大面積神經動態性的變化。此外，吳研究員表示未來將會利用該電極進行無線訊號傳遞的設計，以及透過電極刺激將訊號寫入神經的研究。
演講最後吳研究員也分享了他在小鼠腦部神經研究中的其他發現。過去總認為動物成年後腦部神經元便不會再增生。然而吳研究員利用螢光顯影技術觀察小鼠的大腦，用於同時大面積的觀察腦部神經的動態改變以及細微的神經細胞變化。在長時間的觀察下，發現成鼠的神經發育是動態的，會死亡卻也會新生。此研究成果改變了我們以往對於神經發育的認知。此外，吳研究員也針對神經膠細胞進行研究，以往認為神經膠細胞並不會產生電脈衝，但他的研究中卻觀察到很活躍的神經訊號反應，目前正持續的研究其功能性。
Q&A
Q1：請問老師剛剛演講中所提及的小鼠腦部實驗，其手術範圍好像是比較固定的。那實驗所用的電極可以插到腦部多深的位置？會有比較難抵達的腦區嗎？
A1：電極現階段可以做到最長大概就是2mm，主要就是受材料的限制。你可以想像一個電極的截面積只有13μm，所以當電極長度為2mm，他的截面積和長度的比就超過一百倍。在此限制下，很多材料它就無法使用，因為它會沒有辦法支撐自己的重量，從而導致彎曲。所以你如果做超過2mm，它大概就會因為靜電等因素，導致電極全都纏在一起。當然這個問題也可以從材料上面進行改良，例如在各電極間添加膠質，讓它維持穩定，也許可以突破這個長度限制。也是受此限制，所以我們現階段的研究還是聚焦在記錄腦部皮層(cortex) 的訊號，因為小鼠cortex的厚度約為2mm，人的cortex也才4mm，所以我們電極可以做到2mm其實已經可以記錄蠻多的腦部訊號。
Q2：請問實驗中使用陣列電極進行記錄，就可以分析到行為和訊號之間的關係。如果把電極換到別隻老鼠身上的話，他可以直接套用前一隻的紀錄結果嗎？
A2：沒有辦法。目前已知在果蠅的研究上，幾乎每一個神經你都可以找到對應的marker。在不同隻果蠅身上能夠找到不同神經的互相對應。但是當神經網路複雜到某個程度時，他很多特性其實是所謂的emerging problem。他你把它拿三顆出來的時候，跟他三百顆一群的時候，他的特性是完全不一樣的。所以到了研究哺乳動物腦部的階段，它的腦其實很難做這種超過個體外的比對模式，唯一可以做的大概就是比對腦區。因為genetics的confine，所以他們的功能與整體具有特異性，但是你要說這個神經能夠對應到另一個神經，是蠻困難的。但是principle可以套用，例如說我記錄到這三個大的腦區，你知道哪一個腦區是負責動作準備，哪個腦區是負責find control，哪個又是sensory feedback，那你就能進行套用。就是說這個大方向建立之後你是可以套用到不同的老鼠上，但是每一隻老鼠，就要finding。就是現在可能是在病人上做這件事情，所有的algraphy都要重新去針對這個病人，重新做tune label，甚至每天都要重新tune。
Q3：所以前面看到癱瘓病患操作電腦的影片，他也是各別進行訓練及訊號紀錄嗎？
A3：對。就是他必須有一個training的過程。就是他可能會有一個protocol，在捕捉腦部訊號的同時去admine這些訊號。例如叫你現在想著上面，然後他就會記到一個訊號。叫你想左邊或右邊，然後記錄不同的訊號，再來去admine。這個紀錄到的訊號在不同患者身上一定不太一樣，會有一些同值性但是基本上會不一樣。而且記錄完的隔天可能因為電極微微的變化，電極和神經細胞的稍微變化，造成訊號的改變，這樣可能就要重新訓練。
Q4：請問電極插進去的時候，雖然老鼠被麻醉，但它之後會不會有一些感覺，會不會痛？由於這個實驗中老鼠一定要切開頭蓋骨，那切開之後會不會有一些感染的風險？如果是使用在人腦上，是否一定要開頭蓋骨?
A4：其實腦裡面並沒有痛覺受器，所以你在腦裡面埋東西的話，腦並不會感覺到痛。所以有一些神經外科的醫生，他做腦部手術的時候，甚至要求病患要是清醒的。因為他在做一些患部的切除時，他必須要確定說，這個位置不是很重要，才可以切除。因此必須要在患者是清醒的情況下才能進行。你們在網上也能找到有人就是邊拉小提琴邊被開刀的資料，他就是要確保切除的部位不會影響到他拉小提琴。在移除頭骨這個部分，你的組織一定會有相對的影響，所以我們必須要manage那個手術造成的影響。在實驗的過程必須要消炎，做手術必須要在無菌的環境。為了降低它的免疫反應，還要給它長時間的止痛藥，直到它後續行為看起來蠻正常為止。有些老鼠它會有complication，也許是受到感染，所以它就會覺得不舒服，可能就會一直去抓，但那是少部分個體。的確是會遇到這樣的狀況，但就是要去manage手術的影響。那在使用到人身上的話，人其實很多手術也是要把頭蓋骨移除。像腦出血，因為腦壓上升所以需要開顱降低腦壓。或是腦部瘀血，也是腦骨開一個洞，然後把瘀血移除。有些甚至不會把骨頭蓋回去，只有把皮縫合，所以患處就摸起來軟軟的。但是這個對於神經外科來說，應該算是常態。
Q5：請問從wires到wireless，他的困難點在哪裡？
A5：困難的第一點是，你wireless的話，電源也會是wireless。除非你背著一個很大的電池。所以電力的來源是第一個很大的問題。第二個是說，像我們傳輸這麼多個channel，然後神經訊號他是mili second的等級，你要完整的傳出那個波形，你可能要十倍的solution。所以你這麼多channel，然後這麼多訊號，即使現在最快的藍芽，也沒辦法比你快。所以現在解決的方法就是說，我如果先在這個晶片上做好運算，確認這個波形就是A神經的在這個timing放射動作的電位，我就只要把timing傳出去，那這個訊號量就會非常非常的小，只有還有動作的時候才會傳出去。但是這樣就反過來說，那訊號在你腦上面的運算就會上升，那耗電量就會上升、產熱就會上升。所以這是一個fine parrots，你要剛好去找到一個現在傳出訊號可以辦得到，但在裡面運算又不會太大的方法。所以這個領域的確現在就是在找這個fine parrots。
Q6：老師我想要請問有方法可以用非侵入的方式達到相同效果嗎？
A6：這個其實有一系列的討論。但他的內容講的就是說，你記到的訊號所蘊含的訊息量有多少? 例如說你可以在頭殼上記EVG，你就可以記錄的到訊號。但是那是由很多訊號、雜訊還有肌肉等所有的訊號都摻在一起。你真正可以用的訊號，以一個電極來講，估計大概就是每秒一兩個bit。所以非常非常的低。舉例來說，我裝了之後我要控制一個輪子，然後有一台車子衝過來之後我說「停！」，然後可能一、二，然後他終於停了，你就已經被撞到了。
現在的階段如果你是在頭殼上進行記錄，那個訊息量太少。所以目前來說，大家想到的是說，那我把電極插在cortex的表面就好，不要插進去。在表面上，其實也可以記錄到蠻好的訊號，叫做decode。那就會變成說，你還是單一層的基本訊號，就是它精確地程度有一個極限在。其實還蠻多最近的research說他可以靠這個訊號就decode你的語言，那這可能要一整個腦區都進行記錄，可能是可以達到。但是如果你要做更複雜的訊號分析或是寫入，你不在那個神經旁邊的話，你很難有一個很準確的方法，把你要的訊息寫回去。如果是都在表面，這樣你刺激的話，可能就是不知道刺激到什麼。我自己是覺得侵入性在醫生，或者是說clinical的角度來說，是希望盡量避免。所以大家都在講說非侵入性、非侵入性。但是如果說我有一個裝置，我就是秀給你看，我這樣插進去就沒事嘛，就是不會有流血，然後長期穩定、又沒有毒素，那也許經過一段時間大家就會接受了。就是大家可以回想過去我們這一段時間用的新的技術，在五十年前，叫大家想像的一定都是覺得crazy~!怎麼可能~!我怎麼可能把我的手機放在手裡面!但是到了現在這個階段，大家就會覺得理所當然。所以我自己覺得也許五十年後，也許black mirror裡面的某些劇情，就是黑鏡裡面的某些劇情也許沒有那麼的誇張，就是不是科幻，可能會成真。當然這些同時間就會產生一些social的，做科學的和做人文的要一起就是常常討論，我們雖然在發展這個，但是你也可以想像那他如果成功的話，那個可能會對社會造成很大的影響。就我以後都不用唸書，就把資料download進腦部，寫那個gram都神速，citation很會。那就變成說有錢的人他可以掌握更多物資。這是有可能的。甚至我現在只是用白金導線，那未來會不會有更厲害的材質，就是奈米等級他更細更小，然後有什麼方式可以跟你的腦組織嵌合，這個技術也許已經出現了，只是還沒被拿來用，我自己是這麼覺得啦!
Key words : 腦神經迴路重組、腦部皮層訊號紀錄、運動行為與腦部神經訊號整合
花絮照片3~5張:
圖一、吳研究員講解演講主題
圖二、吳研究員以影片解釋如何偵測小鼠運動時的腦部訊號
圖三、吳研究員以影片解釋如何進行小鼠行為訓練並同時偵測其神經訊號
圖四、修課學生針對演講內容提問
圖五、系上李老師針對演講內容提問