Synapse, circuit and nutrition deficits in autism spectrum disorders
自閉症的突觸、迴路及營養缺陷
編輯 (Editors)：黃千育、黃麟傑
演講者 (Invited Speaker)：薛一蘋 特聘研究員 中央研究院分子生物研究所
主持人 (Host)：張俊哲教授 國立臺灣大學昆蟲學系
演講日期 (Date)：2021/10/19 (二) 11:20~12:20
課程之內容與新知
本日 (10/19) 的整合生物學專題討論，請到來自中央研究院分子生物研究所的薛一蘋特聘研究員，為臺灣大學昆蟲學系的老師與同學介紹實驗室近十年來與自閉症類群障礙 (Autistic Spectrum Disorder，ASD) 相關的研究進展，演講題目為「自閉症的突觸、迴路及營養缺陷」。
17世紀存在主義的哲學家笛卡爾曾說「我思故我在 (‘I think, therefore I am.’)」，對於神經細胞而言便是 ‘I communicate, therefor I am’。薛特聘研究員的實驗室培養海馬體的細胞作為材料，這些神經細胞間連接的地方稱為突觸，突觸有二種形式，分別是興奮性突觸與抑制性突觸。興奮性的突觸可以使細胞活性增加；抑制性突觸可以使細胞活性降低，其突觸上的小突起稱為突觸小突。突觸小突因為形態特別——小突起的數量代表興奮性突觸的數量——使得研究容易進行。當軸突藉由突觸把訊號傳給樹突，樹突再把訊號集合彙整到神經細胞本體，訊號就是這樣不斷地傳遞下去。根據一些實驗的結果認為突觸接觸點一旦形態發生異常，訊號的傳遞效率也會發生問題。透過人類基因體研究，薛特聘研究員發現她們研究的基因其實和許多疾病息息相關，包含自閉症 (autism)、智能障礙 (intellectual disability)、神經退化障礙 (neurodegenerative disorder )、癲癇 (epilepsy) 等。
在這其中的自閉症是一種盛行率尤其高的疾病。自閉症的主要特徵有二，一個是社交 (social) 和溝通 (communication) 的困難；另一是固化行為及感官異常。溝通障礙又包含口語 (verbal) 及非口語 (non-verbal) 的，使得病童無法很好地感知他人潛在的情緒，並且常常有一些重複的行為與固執的性格。因此自閉症對家庭以至於社會的影響很大。身為基礎科學研究人員，所能做的就是去了解這個疾病是如何形成的。因為人們知道得越多，也許就能提供一些對病童有幫助的資訊。
根據目前的理解，造成自閉症的原因十分複雜，同時包含了遺傳與環境的因素。而薛特聘研究員有四個主要研究成果。第一個是由她與研究團隊所發現的轉錄因子 (transcription factor)，可以調控大腦兩側的連結；第二個是他們發現內質網 (endoplasmic reticulum, ER) 的與其控制的蛋白質生合成與自閉症的關聯；第三個是神經元本身具有先天免疫系統 (innate immunity)，其同時也調控神經細胞的形態；最後是調控神經細胞分化的 neuron-specific factor。另外也會介紹兩個影響自閉症的營養因子，即是胺基酸與鋅 (zinc)。本日的演講主题針對第二和第四部份，下列只摘要第二部份的内容。
皮層蛋白結合蛋白 (cortactin binding protein 2, CTTNBP2, 簡稱BP2) 是肌動蛋白結合蛋白 (actin-binding proteins) 的一種，能夠與肌動蛋白結合。因為突觸由肌動蛋白構成、肌動蛋白的動態能夠調控突觸的形態，又突觸這種結構只存在於神經細胞，因此找出專一於神經細胞調控肌動蛋白以形成突觸的因子便是一個重要的課題。在進行文獻回顧後，她發現BP2能夠與肌動蛋白結合，而且是對神經細胞具有專一性的分子，其更位於與自閉症相關的基因座 (locus)。透過行為試驗，發現基因敲落 (gene knockdown) 與基因突變處理BP2的老鼠出現了社會行為異常。一般幼鼠在被拉離巢穴時，會利用的超聲波發聲 (ultrasonic vocalizations, USVs) 向母鼠求救，但 BP2 異常的小鼠求救訊號減少、空間記憶較差、且與溝通的行為固化沒有彈性。
後續藉由蛋白質體學 (proteomics) 分析異常小鼠與野生型 (wild type) 的差異，找到118個基因，其中十八個基因所產生的蛋白質與鋅有關，這些蛋白質在突變小鼠的突觸中減少。因此薛特聘研究員在突變小鼠的飲水中加入鋅，七天后發現蛋白質的表現有恢復的頃向，小鼠的行為也有所改善。其實透過分析自閉症的病人，發現約有三分之一的病人有鋅缺乏的現象。薛特聘研究員強調，雖然臺灣全國有百分之六十的人攝取鋅的量不足，但並不代表這些人都患有自閉症。一般人對於營養匱乏具有較大的緩衝，就像一個較深的容器受到水位變化的影響不大，但是帶有突變基因的人就向一個較淺的碟子，任何的晃動都可能使其中的水潑濺出來。為了驗證鋅對於自閉症的救援效應 (rescue effect)，她檢視餵食鋅水七天后的老鼠大腦，發現鋅的濃度確實有提升。
Q & A
Q: 美國人罹患自閉症的比例有上升，那它 (資料來源) 有提到原因嗎？是飲食和肥胖導致的基因突變嗎？
A: 其實有很多原因。到目前仍然不完全清楚為什麼美國人罹患自閉症的情形這麼嚴重。但是很多人認為喝太多含糖飲料會有影響。因為含糖飲料喝多了會影響食慾，造成人們 (尤其是小孩) 不吃平常該吃的正餐 (而導致營養不均衡)。另外我覺得還有一個問題，美國的社會的一個狀況是父母忙於工作，無法花太多時間為小孩準備餐點，因此選擇用方便準備的微波食品作為正餐。微波食品屬於加工食品，為了可以長時間存放，(食材) 要經過一些處理，過程中會有很多營養流失掉。我不曉得這些處理到底有多少影響，但是我覺得這些一定會和鋅有相關性。我覺得很多生活型態導致的，另外還有一些可能是環境因子導致的突變。因為他們在Simon Foundation (知名自閉症研究機構，為私人基金會) 分析了這些基因突變，他們發現某些患者這些基因突變只出現在患者自己身上，而他們的父母或兄弟姊妹都是正常的，所以這些是後天得到的突變，而不是從父母遺傳來的。這樣的患者比例估計占20-30%。但是這樣的比例估計取決於研究 (取樣的) cohort，有多少材料、從哪一區取樣。但是我覺得自發性突變和生活型態、從小的飲食習慣 (有關)。其實我覺得東方的飲食習慣還是會比美國的自然。雖然美國人會吃沙拉，但是吃下一碗生菜沙拉後實際吃到的蔬菜還是很少。所以目前為止 (自閉症患者比例增加的原因) 仍然無解，但是大概推測和生活習慣、飲食等很多東西都會有關係。
Q: 老師剛才有提到臺灣有 60 % 人口缺鋅 (老師：這是長庚的估計) 的現象，雖然正常人體內應該會有一些緩衝 (減低營養不均衡造成的影響)，但假設以目前的臺灣人的 (智力) 表現為正常 (基準) 表現，如果我們在合理範圍內補充這些營養素，我們有可能變得比較聰明嗎？
A: 我常常會說一件事——以前我們小時候大人未說我們新一代的小孩子比較聰明，後來現在，尤其在臺灣，你們沒有和我們這一代有這樣的差距。就是，我們那個年代 (的上一個時代是沒有東西吃的年代) 是父母經歷過戰亂，所以他們那個時候營養非常缺乏，在發育上有suffer過。到我們發育成長的時候，他們就盡可能讓我們什麼東西都吃得很好，所以到我們那一代的時候，父母都會說「你們發育得很好」、「你們很聰明」。等到更晚，在下一個世代的時候，你會發現營養 (的條件) 越來越好，基本上絕大多數的人的飲食狀況都非常地好，比較好的營養確實會讓表現變得更好，但是它 (營養對表現的影響) 有一個天花板 (上限)。要再更好的話就要多用你的腦，神經細胞要多用才會更靈活，從來沒有像某些人說的「用腦過度 (神經細胞) 會死掉」這樣的事。神經細胞不怕用腦過度，它怕的是你不用、怕的是你不睡覺。不是用腦過度的問題，是不睡覺的問題。你不睡覺的話，腦袋會有問題的。腦袋在睡覺的時候會(這是科學家做過研究的)把你白天經歷過的事情重跑一次，尤其是hippocampus。他們去看老鼠跑迷宮，並記錄電位變化，可能花二十、三十分鐘跑完迷宮。到睡覺的時候電極繼續插著，記錄電極的變化。他們發現早上花二三十分鐘走迷宮時電位變化的pattern會花大概兩分鐘、五分鐘重跑一次。在你的hippocampus你白天的經驗會重跑一次。這個過程是consolidation (固結作用)，你才會記得。腦要用，但是你要睡覺，這才是重點。
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